La prima sperimentazione clinica in Europa della terapia genica con cellule CAR-natural Killer e lo sviluppo di nuove metodiche diagnostiche per la leucemia mieloide acuta (LMA), un tumore del sangue molto aggressivo che in Italia colpisce circa 70 bambini all’anno. È l’impegno dei ricercatori di “PALM” (Pediatric Acute Leukemia of Myeloid origin), la nuova Rete nazionale di istituti specializzati in campo oncoematologico coordinata dall’ospedale pediatrico Bambino Gesù e sostenuta con oltre 3 milioni di euro da Fondazione Umberto Veronesi. L’attività della Rete contribuirà, già nell’immediato, a ottimizzare il trattamento dei bambini italiani con diagnosi di LMA e dei pazienti pediatrici dei Paesi europei che adottano il protocollo internazionale per la cura di questa malattia ematologica rara.

Lo sviluppo della malattia

La leucemia mieloide acuta è un tumore raro del sangue che origina nelle cellule staminali presenti nel midollo osseo e si sviluppa rapidamente diffondendosi in tutto l’organismo. Rappresenta il 20% di tutti i casi di leucemia acuta osservati in età pediatrica, dato che si traduce – in Italia – in circa 70 nuove diagnosi all’anno nella fascia 0-18. La LMA è una malattia ancora non del tutto caratterizzata dal punto di vista genetico e molecolare, così come rimangono da chiarire compiutamente i meccanismi che portano allo sviluppo di forme recidivanti e refrattarie ai trattamenti convenzionali.

Un network italiano per la Lma

Il progetto di ricerca e sviluppo di terapie innovative per la LMA finanziato da Fondazione Umberto Veronesi avrà una durata di 5 anni e coinvolgerà l’ospedale pediatrico Bambino Gesù come Centro di riferimento, il Laboratorio di diagnostica centralizzata della clinica oncoematologica di Padova, il dipartimento di oncologia sperimentale dell’Istituto europeo di oncologia di Milano e il Department of Leukaemia dell’MD Anderson Cancer Center (Houston, USA) come Centri collaboranti e contributivi allo svolgersi del progetto. I ricercatori del network si dedicheranno: all’identificazione di nuove alterazioni molecolari predittive di outcome; alla scoperta dei meccanismi responsabili della resistenza alle cure o delle ricadute di malattia e alla messa in atto di sperimentazioni cliniche basate sull’uso delle cellule CAR- natural Killer per i pazienti con LMA recidiva e/o refrattaria.  

Da sinistra: Monica Ramaioli, direttore generale dondazione Umberto veronesi; Franco Locatelli, responsabile area oncoematologia Bambino Gesù; Chiara Tonelli, presidente Comitato scientifico Fondazione Umberto Veronesi; Mariella Enoc, presidente Bambino Gesù; Andrea Onetti Muda, direttore scientifico Bambino Gesù; Arcangelo Prete, presidente Aieop.

Alla ricerca di nuove alterazioni molecolari

Le leucemie mieloidi acute sono caratterizzate da alterazioni molecolari ricorrenti che, in un terzo dei casi, non vengono identificate. Tale limite oggi può essere superato con tecnologie di sequenziamento di nuova generazione (Next Generation Sequencing, NGS), disponibili negli istituti della Rete, ottenendo così nuove informazioni sulla malattia: le alterazioni molecolari, infatti, possono essere predittive di buona o cattiva prognosi; possono diventare indicatori di sensibilità alle cure e facilitare la scoperta di bersagli tumorali da colpire con terapie mirate. Questo tipo di indagine (caratterizzazione molecolare) verrà eseguita per tutti i casi di LMA pediatrica diagnosticati in Italia nei Centri Aieop con la quale Fondazione Umberto Veronesi già collabora da anni per il sostegno delle spese di apertura e gestione dei protocolli di cura nei reparti di oncologia pediatrica di tutta Italia.

Come si comporta il tumore

L’impiego di tecniche di sequenziamento di nuova generazione e di analisi su singole cellule (single cell analysis) aiuterà i ricercatori della Rete a comprendere meglio i meccanismi alla base della resistenza ai trattamenti o delle ricadute di malattia. Le cellule malate di un singolo tumore non sono tutte uguali: ce ne sono alcune (definite sottocloni) con caratteristiche diverse rispetto al tipo predominante. Anche se poche – e per questo più difficili da intercettare – possono influire sulla direzione che prenderà la malattia nel tempo. Indagare sull’eterogeneità delle popolazioni cellulari leucemiche è, dunque, una delle chiavi per chiarire il comportamento del tumore e per orientare le scelte terapeutiche.

Cellule Car-natural killer

L’attività terapeutica cardine della Rete “PALM” è l’avvio della sperimentazione clinica – la prima in ambito europeo – della terapia genica con cellule CAR-natural killer per il trattamento della leucemia mieloide acuta recidivata o resistente alle cure convenzionali. Concluso con risultati significativamente promettenti lo studio pre-clinico condotto all’ospedale pediatrico Bambino Gesù, il trial partirà alla fine del 2023 su una coorte di pazienti sia pediatrici che adulti. La sfida è quella di replicare i risultati ottenuti con le cellule CAR nell’ambito delle leucemie linfoblastiche acute anche nella LMA. Nella nuova terapia genica progettata al Bambino Gesù per questo tumore, è stata utilizzata una popolazione di cellule difensive dell’organismo diversa dai linfociti T: si tratta delle cellule natural killer allogeniche (cioè prelevate da un donatore sano), poi riprogrammate geneticamente per esprimere sulla propria superficie il CAR (Chimeric Antigen Receptor), molecola che intercetta il bersaglio tumorale e consente la distruzione delle cellule malate. Il ricorso alle cellule natural killer ingegnerizzate, anziché ai linfociti T, nella costruzione dell’immunoterapia contro la LMA, è stato dettato da una serie di vantaggi dimostrati scientificamente: a differenza dei linfociti T, le natural killer non danno luogo a reazioni immunitarie incontrollate (la cosiddetta “tempesta di citochine”) né alla malattia del trapianto contro l’ospite, vale a dire che – per loro natura – non aggrediscono i tessuti del ricevente. Per queste caratteristiche le natural killer di un donatore possono essere impiegate per il trattamento di persone diverse. Inoltre, da un singolo prelievo di cellule tramite aferesi è possibile generare un numero di cellule CAR sufficiente per curare molti pazienti (almeno un centinaio): una vera e propria “banca” di cellule CAR-natural killer immediatamente disponibili per l’infusione. Nella sperimentazione della terapia genica con CAR-natural killer condotta dai ricercatori del Bambino Gesù su modelli animali sono state osservate un’elevata efficacia antitumorale e una tossicità significativamente minore rispetto alle cellule CAR-T, confermando la sicurezza dell’approccio.

Finanziare la ricerca

Da lunedì 13 a domenica 19 febbraio 2023 sarà possibile sostenere Fondazione Umberto Veronesi per finanziare la piattaforma di ricerca “PALM” con un Sms da telefono cellulare o una chiamata da rete fissa al 45598 per dare ai bambini e ai ragazzi malati di tumore la speranza di combattere questa terribile malattia e diventare grandi. Il supporto informativo a suddetta campagna di raccolta fondi è autorizzato da Rai per il Sociale sui canali radiotelevisivi Rai sempre dal 13 al 19 febbraio.